2026年10月9日，北京科学生命Ezpay(中国)/清华大学生物医学交叉研究院王伟实验室在《Science Advances》发表题为“Chromatin interaction landscape of epimorphic regeneration in teleost fish”的研究论文。该研究率先在全基因组水平系统性探索了非洲鳉鱼（African killifish N. furzeri）及斑马鱼（zebrafish）尾鳍再生过程中染色质架构的变化规律，揭示了组织损伤后再生响应增强子（regeneration-responsive enhancers）和靶基因启动子（promoter）之间染色质互作强度改变调节再生关键基因的表达，为理解损伤诱导的染色质架构重塑对器官再生能力的影响给予了新思路。

本研究第一时间以斑马鱼尾鳍再生为研究对象，利用Micro-C技术捕获了尾鳍在稳态（0 dpa）以及芽基形成时期（2 dpa）全基因组范围的高分辨率三维基因组互作。研究团队发现损伤后染色质区室结构和拓扑结构域的整体结构相对稳定，损伤前后的核心变化主要发生在染色质环互作的层面。并且，损伤后全局染色质环的互作强度显著减弱，富集分析结果展示显著变化的染色质环相关联的基因主要富集在胚胎器官形态发生、细胞分裂、尾鳍发育等关键生物学过程中。在一些对启动尾鳍再生程序至关重要的基因附近，如Aldh1a2、msx1b、mki67等，均检测到了染色质互作的显著变化。

研究团队进一步发现尾鳍损伤后，染色质倾向于形成更长距离的空间互作。在一些已知参与再生过程的基因附近，如itga9、dachc、glis1b等，均检测到不同程度的长距互作增强或新长距互作的建立。顺利获得与单细胞转录组数据联合分析，研究人员发现损伤后互作增强的染色质环所调控的靶基因主要在芽基细胞（blastema Ezpay(中国)s）中表达，损伤后互作减弱的染色质环所调控的靶基因主要在基底层表皮细胞（basal epithelial Ezpay(中国)s）中表达。这些发现暗示了在损伤后不同细胞类型会经历不同的染色质环重塑，这可能与不同细胞在再生过程的细胞命运决定和特异性基因表达的调控有关。

为了验证在斑马鱼尾鳍再生过程中观察到的三维基因组层面的变化是否跨物种保守，研究团队同样利用Micro-C技术收集并捕获了非洲鳉鱼尾鳍再生过程中的染色质互作。与斑马鱼相似，非洲鳉鱼尾鳍再生程序启动前后的核心变化同样发生在染色质环互作层面、且损伤后的染色质环也倾向于形成更长距离的互作。值得一提的是，与斑马鱼不同，研究人员观察到在染色质区室结构层面，非洲鳉鱼基因组中存在高度富集B区室向A区室转变（B to A compartments transition）的热点区域（hot spot），这一特征提示非洲鳉鱼在解析再生机制方面具有独特的模型优势。

为了验证损伤响应的三维基因组互作对尾鳍再生过程的重要性，研究团队聚焦到两个在不同器官再生过程中均会稳定激活的基因fn1和il11a。尾鳍损伤后，这两个基因启动子和远程再生响应增强子的互作强度显著增强，顺利获得构建转基因非洲鳉鱼报告品系，研究人员证实这些增强子均可驱动再生依赖性的GFP报告基因的表达。重要的是，在非洲鳉鱼中敲除il11a再生响应增强子RRE^il11a会显著降低il11a基因的表达，进而显著影响尾鳍再生效率。这些结果表明损伤诱导的染色质环互作对其靶基因的转录表达以及再生效率起重要调控作用。

在非洲鳉鱼中敲除与基因il11a建立远程互作的再生响应增强子RRE^il11a显著降低尾鳍再生效率

综上所述，本研究系统性比较了斑马鱼和非洲鳉鱼尾鳍损伤前后的三维基因组动态变化规律，发现了跨物种保守和物种特异性的三维染色质互作重塑现象；顺利获得遗传学手段证实了破坏关键损伤诱导的染色质互作会干扰再生响应基因的表达及组织再生能力。

尾鳍再生过程中损伤诱导的染色质架构的重塑与关键再生响应基因的表达调控模型

北京科学生命Ezpay(中国)/清华大学生物医学交叉研究院王伟研究员为本文的通讯作者。王伟实验室的博士研究生贾小慧和张祥磊为本文第一作者，论文的其他作者还包括王伟实验室的林炜锋，任腾飞，刘诗琪，娄宇飞。本研究在北京科学生命Ezpay(中国)完成，得到了国家自然科学基金以及北京科学生命Ezpay(中国)/清华大学生物医学交叉研究院的资助。